Khoa học tự nhiên

Phát hiện loại ADN mới sửa chữa enzyme (13/11/2015)

Giải thưởng Nobel hóa học năm nay đã được trao cho ba nhà khoa học, mỗi người tập trung vào một mảnh ghép sửa chữa ADN. Một nghiên cứu mới đây, xuất bản trực tuyến trên tạp chí Nature, công bố sự phát hiện một lớp enzyme sửa chữa ADN mới.

Loại ADN sửa chữa enzyme mới, AlkD bên trái, có thể xác định và loại bỏ một base ADN bị hỏng mà không buộc nó phải lật ra ngoài trục ADN, như cách mà tất cả các enzyme sửa chữa ADN khác trong họ của nó vẫn làm, như được minh họa bởi enzyme AAG người bên phải. Các enzym được thể hiện trong màu xám, trục ADN có màu cam, các cặp base ADN bình thường có màu vàng, base bị hư hỏng có màu xanh và cặp base của nó màu xanh lá cây. Ảnh: Brandt Eichman, Vanderbilt University.

Khi cấu trúc ADN lần đầu được phát hiện, các nhà khoa học đã hình dung nó cực kỳ ổn định về mặt hóa học, cho phép nó hoạt động như một chỉ dẫn truyền các đặc điểm cơ bản của cha mẹ sang con cái của họ. Mặc dù quan điểm này vẫn phổ biến trong công chúng, các nhà sinh học cũng đã biết được rằng các chuỗi xoắn kép trong thực tế là một phân tử hoạt hóa cao liên tục bị hư hỏng và các tế bào phải nỗ lực sửa chữa không ngừng để bảo vệ các thông tin di truyền mà nó chứa.

"Đó là con dao hai lưỡi", Brandt Eichman, Phó Giáo sư khoa học sinh học và hóa sinh học tại Đại học Vanderbilt, người đứng đầu nhóm nghiên cứu, nhận xét. "Nếu ADN quá hoạt hóa thì nó sẽ không có khả năng lưu giữ thông tin di truyền. Nhưng, nếu nó quá ổn định thì nó sẽ không cho phép các sinh vật phát triển".

Các ADN xoắn kép có cấu trúc cầu thang xoắn ốc với các cạnh bên ngoài làm từ các phân tử đường và phosphate được nối bởi các bậc cầu thang gồm các cặp bốn base nucleotide (adenine, cytosine, guanine và thymine) là các chữ cái cơ bản trong mã di truyền.

Hai nguồn tổn thương hoặc hư hại ADN cơ bản là: các nguồn môi trường bao gồm ánh sáng cực tím, hóa chất độc hại và bức xạ ion hóa và các nguồn bên trong, bao gồm cả một số chất chuyển hóa của các tế bào (các hóa chất sinh ra trong quá trình trao đổi chất bình thường), các loại ôxy phản ứng và thậm chí cả nước.

"Mỗi ngày có hơn 10.000 sự kiện hư hại ADNA xảy ra trong mọi tế bào trong cơ thể con người phải được sửa chữa để ADN hoạt động bình thường", Elwood Mullins, một nhà nghiên cứu sau tiến sĩ tại các phòng thí nghiệm Eichman nói.

Enzyme sửa chữa ADN mới được phát hiện là một glycosylase ADN, họ các enzyme được phát hiện bởi Tomas Lindahl, người nhận được giải thưởng Nobel năm nay nhận ra rằng các enzyme đó loại bỏ các base ADN bị hư hỏng thông qua một quá trình được gọi là sửa chữa cắt bỏ base. Đây là quy trình đầu tiên trong khoảng 10 quy trình sửa chữa ADN khác nhau mà các nhà sinh học đã xác định được cho đến nay.

Trong sửa chữa cắt bỏ base, một phân tử glycosylase cụ thể liên kết với ADN ở vị trí tổn thương và uốn cong chuỗi xoắn kép theo cách làm cho base bị hư hỏng lật từ bên trong xoắn ra bên ngoài. Enzyme này bám quanh base bị lật ra và giữ nó ở vị trí để liên kết của nó tiếp xúc với đường trục của ADN, cho phép enzyme tách nó ra. Sau khi base bị hỏng đã được gỡ bỏ, các protein sửa chữa ADN bổ sung di chuyển vào để thay thế nó abừng một base nguyên sơ.

Eichman và các cộng sự đã phát hiện ra rằng một glycosylase gọi là AlkD được thấy trong vi khuẩn Bacillus cereus - một loại vi khuẩn sống trong đất chịu trách nhiệm cho một loại ngộ độc thực phẩm gọi là "hội chứng cơm rang" - hoạt động theo cách hoàn toàn khác nhau. Nó không đòi hỏi lật base để nhận ra ADN bị hư hỏng hay sửa chữa nó.

Bảy năm trước, nhóm nghiên cứu của Eichman đã phát hiện thấy rằng AlkD có một cấu trúc không giống như bất kỳ glycosylase nào khác. Các nhà nghiên cứu đã xác định rằng enzyme này có thể xác định vị trí ADN bị hư hỏng có điện tích dương. Đây là dấu hiệu của alkyl hóa, gắn các chuỗi nguyên tử carbon và hydro có độ dài khác nhau (methyl, ethyl vv) vào các vị trí cụ thể trên base bị hư hỏng. Các base alkyl hóa điện tích dương nằm trong số những dạng hư hại ADN nhiều nhất và hại nhất. Tuy nhiên, chúng rất không ổn định, gây khó khăn cho nghiên cứu.

Giờ đây, các nhà nghiên cứu đã chụp các ảnh tinh thể AlkD khi tác động lên hư hại alkyl hóa và đã chỉ ra rằng các enzyme không sử dụng cách lật base. Thay vào đó, họ đã xác định rằng AlkD hình thành một loạt các tương tác với đường trục ADN tại và quanh base tổn thương trong khi base tổn thương vẫn còn xếp chồng lên nhau trong cấu trúc xoắn kép. Một số tương tác có sự tham gia của ba axit amin trong enzyme này xúc tác việc cắt bỏ base bị hư hỏng.

"Phát hiện của chúng tôi cho thấy rằng chúng ta vẫn phải tìm hiểu nhiều về sửa chữa ADN, và có thể có các quy trình sửa chữa khác chưa được phát hiện. Nó cho chúng ta thấy rằng một phạm vi hư hại ADN rộng hơn nhiều có thể được loại bỏ theo những cách mà chúng ta nghĩ là không thể", Eichman nói. "Vi khuẩn sử dụng điều này để tạo lợi thế của chúng bảo vệ bản thân chống lại các tác nhân kháng khuẩn do chúng sinh ra. Con người thậm chí có thể có các enzym sử chữa ADN hoạt động theo cách tương tự để loại bỏ các loại hư hại ADN phức tạp. Điều này có thể có liên quan lâm sàng vì các enzyme này, nếu chúng tồn tại, có thể làm giảm hiệu quả của thuốc được thiết kế để tiêu diệt tế bào ung thư bằng cách tắt khả năng nhân bản của chúng".

Nguồn: vista.vn (Theo Nature)